Unioeste - Universidade Estadual do Oeste do Paraná
Campus Universitário de Cascavel
Centro de Ciências Médicas e Farmacêuticas
Curso de Pós-Graduação em Farmacologia e Farmácia de Dispensação
Pós-Graduanda Eliana Sayuri Uratani
Tradução do artigo
EFEITOS COLATERAIS NÃO-ESPECÍFICOS AO MEDICAMENTO E O FENÔMENO NOCEBO
Nonspecific Medication Side Effects and the Nocebo Phenomenon
Arthur J. Barsky, MD; Ralph Saintfort, MD; Malcolm P. Rogers, MD; Jonathan F. Borus, MD
JAMA. 2002;287:622-627.
Extraído de http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/287/5/622
Tradução e Revisão Técnica de Eliana Sayuri Uratani e Marcos Katsumi Kay em 28/03/2007.
SUMÁRIO
ABSTRACT. Patients taking active medications frequently experience adverse, nonspecific side effects that are not a direct result of the specific pharmacological action of the drug. Although this phenomenon is common, distressing, and costly, it is rarely studied and poorly understood. The nocebo phenomenon, in which placebos produce adverse side effects, offers some insight into nonspecific side effect reporting. We performed a focused review of the literature, which identified several factors that appear to be associated with the nocebo phenomenon and/or reporting of nonspecific side effects while taking active medication: the patient's expectations of adverse effects at the outset of treatment; a process of conditioning in which the patient learns from prior experiences to associate medication-taking with somatic symptoms; certain psychological characteristics such as anxiety, depression, and the tendency to somatize; and situational and contextual factors. Physicians and other health care personnel can attempt to ameliorate nonspecific side effects to active medications by identifying in advance those patients most at risk for developing them and by using a collaborative relationship with the patient to explain and help the patient to understand and tolerate these bothersome but nonharmful symptoms.
Os pacientes que fazem uso de medicamentos ativos experimentam freqüentemente efeitos colaterais adversos e não-específicos que não são um resultado direto da ação farmacológica específica da droga. Embora este fenômeno seja comum, doloroso e caro, é raramente estudado e mal compreendido. O fenômeno do nocebo, em que os placebos produzem efeitos colaterais adversos, oferece alguma introspecção sobre efeitos colaterais não-específicos relatados. Nós executamos uma revisão focada da literatura, que identificou diversos fatores que parecem estar associados com o fenômeno do nocebo e/ou relatos de efeitos colaterais não-específicos ao se fazer uso do medicamento ativo: as expectativas dos pacientes por efeitos adversos no início do tratamento; um processo de condicionamento no qual o paciente aprende das experiências prévias a associar o uso do medicamento com sintomas somáticos; determinadas características psicológicas tais como ansiedade, depressão e tendência à somatização; e fatores situacionais e contextuais. Médicos e outros profissionais de saúde podem tentar melhorar os efeitos colaterais não-específicos aos medicamentos ativos, identificando previamente aqueles pacientes com mais em risco para desenvolvê-los e usando um relacionamento colaborativo para explicar e ajudar o paciente a compreender e tolerar estes sintomas incômodos mas inofensivos.
INTRODUÇÃO
INTRODUCTION. Almost 3 billion prescriptions are filled each year in outpatient settings in the United States, an increase of 50% since 1992.1 Although many side effects (generally defined as an action of a drug other than the one for which it is being used) result directly from these drugs' pharmacological activity, many others cannot be attributed to their specific pharmacological actions. These nonspecific side effects distress patients, add to the burden of their illness, and increase the costs of their care. They may lead to nonadherence, cause physicians to discontinue what is otherwise an appropriate therapy, or prompt attempts to treat these side effects with additional drugs.
In this article, we use the nocebo phenomenon to explore the occurrence of adverse, nonspecific side effects in patients taking active medication and suggest ways in which clinicians can deal more effectively with them. Side effects occurring in patients taking active medication may be divided into 2 types. "Specific side effects" are symptoms or physiological changes that result directly from the specific biological and pharmacological activity of the drug and tend to be dose-dependent and predictable. "Nonspecific side effects" are symptoms or physiological changes that cannot be explained on the basis of the known pharmacology of the drug and are idiosyncratic and not dose-dependent. In theory, nonspecific side effects may be positive and beneficial or negative and adverse. In this article, we are concerned only with the latter, and in the interests of brevity will use the general term "nonspecific side effects" to refer only to negative or adverse symptoms or physical changes. Similarly, the term "side effects" will be used to refer to unintended adverse effects.
The nocebo phenomenon may help us understand (adverse) nonspecific side effects. The nocebo (meaning in Latin "I will harm") phenomenon refers to symptoms and/or physiological changes that follow the administration of an inert, chemically inactive substance that the patient believes to be an active drug. The term nocebo was originally coined to distinguish the noxious or distressing effects of a placebo (meaning in Latin "I will please") from its beneficial, therapeutic effects,2-4 and in this article it will be used broadly to refer to all distressing symptoms that accompany placebo administration.
Quase 3 bilhões de prescrições são preenchidas todos os anos nos serviços ambulatoriais dos Estados Unidos, um aumento do número de pacientes de 50% desde 1992.1 Embora muitos efeitos colaterais (definidos geralmente como uma ação de uma droga diferente desse para que está sendo usado) resultem diretamente da atividade farmacológica destas, muitos outros não podem ser atribuídas às suas ações farmacológicas específicas. Estes efeitos colaterais não-específicos afligem pacientes, adicionam uma carga à sua doença, e aumentam os custos de seu cuidado. Podem conduzir à não-adesão ao tratamento, provocar os médicos a interromper o que é de outra maneira uma terapia apropriada, ou o tentar tratar estes efeitos colaterais com drogas adicionais.
Neste artigo nós usamos o fenômeno do nocebo para explorar a ocorrência de efeitos colaterais adversos não-específicos nos pacientes que fazem uso do medicamento ativo e sugerir as maneiras em que os clínicos podem tratar mais eficazmente delas. Os efeitos colaterais que ocorrem nos pacientes que fazem uso do medicamento ativo podem ser divididos em 2 tipos. Os "efeitos colaterais específicos" são os sintomas ou as mudanças fisiológicas que resultam diretamente da atividade biológica e farmacológica específica da droga. Tendem a ser proporcionais à dose e previsível, no sentido da proporção do efeito. Os "efeitos colaterais não-específicos" são os sintomas ou as mudanças fisiológicas que não podem ser explicados na base da farmacologia conhecida da droga e são particulares [idiosyncratic] e não-dependentes da dose. Na teoria, os efeitos colaterais não-específicos podem ser positivos e benéficos ou negativos e adversos. Neste artigo, nós estamos interessados somente nos efeitos negativos e, por brevidade, usaremos o termo geral "efeitos colaterais não-específicos" para nos referir somente aos sintomas ou às mudanças negativas ou adversas do uso. Similarmente, o termo "efeitos colaterais" será usado para se referir aos efeitos adversos de uma forma geral [unintended].
O fenômeno nocebo pode nos ajudar a compreender os efeitos colaterais não-específicos (adversos). O fenômeno do nocebo (significando no Latin "que eu prejudicarei") refere-se aos sintomas e/ou às mudanças fisiológicas que seguem a administração de uma substância inerte, quimicamente inativa, que o paciente acredita ser uma droga ativa. O termo nocebo foi inventado originalmente para distingüir os efeitos nocivos ou dolorosos de um placebo (significando no Latin "que eu satisfarei") de seus efeitos benéficos e terapêuticos, 2-4 e neste artigo será usado amplamente para se referir a todos os sintomas desagradáveis que acompanham a administração do placebo.
MÉTODO
Methods. We conducted a focused review of articles relevant to the nature, incidence, magnitude, and medical management of nonspecific medication side effects. The MEDLINE database was searched for English-language articles from 1966 through the present, using the following Medical Subject Headings (MeSH) terms: adverse effects, side effects, symptoms, nocebo, placebo, drug reaction, and ambulatory care. The search was extended using the bibliographies of pertinent recent articles and reviews. Articles were screened for relevance based on the title, key words, and abstracts. Articles were reviewed, analyzed, and synthesized, but no formal meta-analysis was conducted for 2 reasons: first, this article is not intended to be a systematic or comprehensive summary of the literature, but rather a focused review. Second, the research is too variable in methods and quality for any standardized comparison. More weight, however, was given to empirical studies using more rigorous sample selection, comparison groups, more sophisticated analytic methods, and standardized assessment tools.
Nós conduzimos uma revisão focada dos artigos relevantes à natureza, à incidência, à magnitude, e ao tratamento médico de efeitos colaterais não-específicos do medicamento. A base de dados MEDLINE foi consultada por artigos em inglês de 1966 até o presente, usando os seguintes termos médicos (Medical Subject Headings - MeSH): efeitos adversos, efeitos colaterais, sintomas, nocebo, placebo, reação à droga e cuidado ambulatorial. A busca foi extendida usando as bibliografias de artigos e de revisões recentes pertinentes. Os artigos foram selecionados por relevância, baseada no título, nas palavras chaves e nos sumários. Os artigos foram revistos, analisados, e sintetizados, mas nenhuma meta-análise formal foi conduzida por 2 razões: primeiramente, este artigo não pretende ser um sumário sistemático ou detalhado da literatura, mas antes uma revisão focada. Em segundo, a pesquisa é demasiado variável nos métodos e na qualidade para qualquer comparação padronizada. Mais peso, entretanto, foi dado aos estudos empíricos que usam uma seleção mais rigorosa de amostras, grupos de comparação, métodos analíticos mais sofisticados e ferramentas de avaliação padrão.
INCIDÊNCIA E NATUREZA DOS EFEITOS COLATERAIS NÃO-ESPECÍFICOS
The Incidence and Nature of Nonspecific Side Effects. In 1995, drug-related adverse effects and illnesses were estimated to account for $76.6 billion in hospital costs and 17 million emergency department visits in the United States.5 Most studies have focused on the incidence of serious side effects among hospitalized patients and little attention has been devoted to nonspecific side effects in ambulatory settings.6-9 In general, only a small fraction of such side effects are reported,10-11 due in part to uncertainty as to whether the symptoms were definitely caused by the medication. In one study of drugs commonly prescribed in primary care practice, 10.9% of reported adverse effects were clearly attributable to the medication, 68.7% were judged to be probably related, and 20.3% were thought possibly related.12
These nonspecific symptoms may arise from a variety of sources, since a large reservoir of preexisting, ambiguous somatic symptoms are available for attribution to a newly instituted medication. First, the symptoms of the underlying disease for which the patient is being treated may be mistakenly ascribed to the medication.13 For example, in a randomized controlled trial of an analgesic device, 12% of the patients receiving a placebo device reported intensification of their preexisting pain.14 Second, the symptoms may be the somatic concomitants of emotion (such as anxiety or depression) or of psychosocial stress. Third, patients may mistakenly ascribe the symptoms of mild infirmities or benign, self-limited ailments (such as headaches, cramps, and extrasystoles) or of normal physiological functioning (eg, orthostatic dizziness) to the medication. To explore the similarity between reported side effects and such endemic symptoms, Reidenberg and Lowenthal15 ascertained the incidence of 25 commonly reported symptoms in healthy persons who were not taking any medicines. Thirty-nine percent reported fatigue, 26% difficulty concentrating, 23% drowsiness, 14% headache, and 5% dizziness15; only 19% of the respondents reported experiencing no symptoms in the previous 3 days. In a more recent study, Khosla et al16 found that 73% of 236 healthy volunteers who were not taking any medications reported symptoms in the preceding 3 days. The most common were fatigue, headache, difficulty concentrating, and somnolence.
Thus, when a patient starts taking a new medication, there is already a large reservoir of bodily symptoms available for misattribution by the patient to the medication. This misattribution is more likely to occur in: (1) patients who expect to experience side effects; (2) patients who have been previously conditioned to experience side effects; (3) patients who have particular psychological characteristics; and (4) certain circumstances and conditions. Before discussing each of these 4 risk factors, however, it is necessary to review the nocebo phenomenon.
Em 1995, os efeitos adversos e as doenças relacionados às drogas foram estimados em $76.6 bilhões em custos de hospital e 17 milhões em visitas à emergência nos EUA.5 A maioria dos estudos focaram na incidência de efeitos colaterais sérios entre pacientes hospitalizados e pouca atenção foi devotada aos efeitos colaterais não-específicos nos serviços ambulatoriais.6-9 Em geral, apenas uma fração pequena de tais efeitos colaterais é relatada,10-11 em parte devido à incerteza a respeito de se os sintomas foram causados definitivamente pelo medicamento. Em um estudo das drogas prescritas usualmente no cuidado inicial, 10.9% dos efeitos adversos relatados eram claramente atribuíveis ao medicamento, 68.7% foram julgados como provavelmente relacionados, e em 20.3% achava-se que estavam possívelmente relacionados.12
Estes sintomas não-específicos podem levantar-se de uma variedade das fontes, visto que um reservatório grande de sintomas somáticos e ambígüos preexistentes estão disponíveis para atribuição a um medicamento recentemente instituído. Primeiramente, o sintoma subjacente da doença da qual paciente está sendo tratado pode ser equivocadamente atribuído ao medicamento.13 Por exemplo, em uma experimentação controlada e aleatória de um dispositivo analgésico, 12% dos pacientes que receberam o dispositivo do placebo relatou a intensificação de sua dor preexistente.14 Em segundo, os sintomas podem ser os concomitantes somáticos da emoção (tais como a ansiedade ou a depressão) ou do estresse psicosocial. Em terceiro lugar, os pacientes podem equivocadamente atribuir sintomas de enfermidades suaves ou benignas, indisposições limitadas (tais como dores de cabeça, cãimbras, e extra-sístoles) ou de funcionamento fisiológico normal (por exemplo, vertigem ortoestática) ao medicamento. Para explorar a similaridade entre efeitos colaterais relatados e tais sintomas endêmicos, Reidenberg e Lowenthal15 verificaram a incidência de 25 sintomas usualmente relatados por pessoas saudáveis que não faziam uso de nenhum medicamento. Trinta e nove por cento relataram fatiga, 26% dificuldade de concentração, 23% sonolência, 14% dor de cabeça, e 5% tontura15; somente 19% dos entrevistados relatou não experimentar nenhum sintoma nos 3 dias precedentes. Em um estudo mais recente, Khosla et al16 descobriu que 73% de 236 voluntários saudáveis que não faziam uso de nenhum medicamento relataram sintomas nos 3 dias precedentes. Os mais comuns eram fadiga, dor de cabeça, dificuldade de concentração e sonolência.
Assim, quando um paciente começa a usar um medicamento novo, há já um reservatório grande dos sintomas corporais disponíveis para atribuição equivocada pelo paciente ao medicamento. Este engano é mais provável de ocorrer em: pacientes (1) que esperam experimentar efeitos colaterais; (2) pacientes que têm sido condicionados previamente experimentar efeitos colaterais; (3) pacientes que têm características psicológicas particulares; e (4) determinadas circunstâncias e condições. Antes de discutir cada um destes 4 fatores de risco, entretanto, é necessário rever o fenômeno do nocebo.
O FENÔMENO NOCEBO
The Nocebo Phenomenon. The placebo effect is assumed to occur in patients taking active drugs and therefore to account for some fraction of that drug's total therapeutic effect. A placebo control group17 is important in drug trials because it allows researchers to determine that fraction of the overall treatment effect that is attributable to the drug's specific, pharmacological activity. By analogy, we suggest here that some fraction of the side effects experienced by the patients taking an active drug can be attributed to the nocebo effect.18
Approximately one quarter of patients taking placebo report adverse side effects.19-20 (In one striking example, hypervagotonia manifested by an idioventricular rhythm occurred with placebo administration in a double-blind study of a calcium channel blocker.21) Rosenzweig et al22 found that 19% of healthy volunteers taking placebos in 109 double-blind, placebo-controlled trials spontaneously reported adverse side effects. In an earlier survey of 67 placebo-controlled trials, an average of 23% of patients taking placebo spontaneously reported at least 1 bothersome side effect.23 When subjects are actively queried about side effects, a substantially higher incidence (between 27% and 71%) is found.24-27
In placebo-controlled trials for diseases that are largely asymptomatic, the incidence of nocebo side effects may equal or even exceed the incidence of side effects reported by patients taking the active drug. Thus, in trials of antihypertensive medications and agents to treat cerebrovascular insufficiency, side-effect rates among those taking placebo are comparable to those reported taking an active drug,17, 28-30 and headache in particular is more common among those taking placebo.17, 28 Many commonly reported nocebo symptoms are generalized and diffuse such as drowsiness, nausea, fatigue, and insomnia.13 In summarizing a large number of studies, headache occurred in 7% of those taking placebo, drowsiness in 5%, weakness in 4%, dizziness in 1%, and nausea in 1%.22 In another study, somnolence was found in 25% of those taking placebo, fatigue in 17%, gastrointestinal complaints in 16%, difficulty concentrating in 13%, and headache in 12%.31
The mechanisms underlying the nocebo phenomenon remain unclear. Conditioned learning and expectancy effects (discussed in the following section) have been implicated.32-34 A possible biological basis is suggested by the recent finding that cholecystokinin mediates the hyperalgesia that can result from the administration of a placebo and that proglumide (a cholecystokinin antagonist) blocks this nocebo effect.35 Nocebo symptoms occur significantly more often in women than in men.30, 36-38 Although cultural and ethnic factors are thought to be important, little empirical evidence exists.39
In controlled clinical trials, these nocebo effects can be severe enough to lead to discontinuation and dropout from the trial,17 yet three quarters of patients and a like number of health care professionals (nurses) are not aware of the nocebo phenomenon.40 One practical implication of this ignorance is that patients receiving placebo in a clinical trial who experience side effects may conclude that they are taking an active drug, which could in turn reduce the treatment effect.40 The nocebo effect furnishes a justification for including placebos in clinical trials since it permits a more accurate appraisal of the side-effect profile of the active medication. Without such a placebo comparison, the active medication may be associated with side effects that are not in fact specifically attributable to it, but rather are the nonspecific consequences of taking any medication and due to interindividual differences.
O efeito do placebo é esperado nos pacientes que fazem uso de drogas ativas e conseqüentemente para calcular a fração do efeito terapêutico total dessa droga. Um grupo de controle17 do placebo é importante na experimentação da droga porque permite que os pesquisadores determinem essa fração do efeito total do tratamento que é atribuído à atividade farmacológica específica da droga. Por analogia, nós sugerimos aqui que alguma fração dos efeitos colaterais experimentados pelos pacientes que fazem uso de uma droga ativa pode ser atribuída ao efeito nocebo.18
Aproximadamente um quarto dos pacientes que fazem uso do placebo relatam efeitos colaterais adversos.19-20 (em um exemplo impressionante, hypervagotonia manifestada por um ritmo idioventricular ocorreu com administração do placebo em um estudo duplo-cego de uma barreira de canal de cálcio.21) Rosenzweig et al22 descobriu que 19% dos voluntários saudáveis fazendo uso de placebos em 109 experimentos placebo-controlados e duplo-cego, relataram espontâneamente efeitos colaterais adversos. Em um experimento mais recente, de 67 experimentações placebo-controladas, uma média de 23% dos pacientes que fizeram uso do placebo relatou espontâneamente pelo menos 1 efeito colateral desagradável.23 Quando o assunto efeito colateral é ativamente inquirido, uma incidência substancialmente mais elevada (entre 27% e 71%) é encontrada.24-27
Em experimentações placebo-controladas para as doenças que são em maior parte assintomáticas, a incidência de efeitos colaterais do nocebo pode igualar ou mesmo exceder a incidência dos efeitos colaterais relatados pelos pacientes que fazem uso da droga ativa. Assim, nas experimentações dos medicamentos antihipertensivos e dos agentes para tratamento da insuficiência cerebrovascular, as taxas do efeito colateral entre aqueles que fazem uso do placebo são comparáveis àquelas relatadas no uso de uma droga ativa, 17, 28-30 e dores de cabeça em particular são mais comuns entre aqueles que fazem uso do placebo.17, 28 Muitos sintomas geralmente relatados do nocebo são generalizados e difusos, como sonolência, nausea, fadiga e insônia.13 Sumarizando um grande número estudos, a dor de cabeça ocorreu em 7% daqueles que fizeram uso do placebo, sonolência em 5%, fraqueza em 4%, tontura em 1% e náusea em 1%.22 Em outros estudos, a sonolência foi encontrada em 25% daqueles que fizeram uso do placebo, fadiga em 17%, queixas gastrointestinais em 16%, dificuldades em se concentrar em 13% e dores de cabeça em 12%.31
Os mecanismos subjacentes do fenômeno do nocebo permanecem incertos. Os efeitos condicionantes da aprendizagem e da expectativa (discutidos na seguinte seção) foram envolvidos.32-34 Uma possível base biológica é sugerida pela descoberta recente de que o cholecystokinin medeia a hiperalgesia que pode resultar da administração de um placebo e que o proglumide (um antagonista do cholecystokinin) bloqueia esses efeitos do nocebo.35 Sintomas do Nocebo ocorrem mais frequentemente nas mulheres do que em homens.30, 36-38 Embora pense-se que os fatores culturais e étnicos possam ser importantes, pouca evidência empírica existe.39
Em experimentações clínicas controladas, esses efeitos do nocebo podem ser severos o bastante para conduzir à descontinuidade e ao abandono da experimentação, 17 contudo três quartos dos pacientes e um igual número de profissionais de saúde (enfermeiras) não estão cientes do fenômeno nocebo.40 Uma implicação prática desta ignorância é que os pacientes que recebem o placebo em uma experimentação clínica e que tiveram efeitos colaterais podem concluir que estão fazendo uso de uma droga ativa, que poderia por sua vez reduzir o efeito do tratamento.40 O efeito nocebo fornece uma justificação para incluir placebos em experimentações clínicas, pois permite uma avaliação mais exata do perfil do efeito colateral do medicamento ativo. Sem tal comparação do placebo, o medicamento ativo pode ser associado com os efeitos colaterais que não são de fato especificamente atribuíveis a ele, mas antes disso conseqüências não-específicas do uso de todo medicamento, e devido às diferenças interindividuais.
FATORES ASSOCIADOS COM EFEITOS COLATERAIS NÃO-ESPECÍFICOS
Factors Associated With Nonspecific Side Effects
Expectativa e Sugestão
Expectation and Suggestion. Patients who expect distressing side effects before taking a medication are more likely to develop them. Such negative expectations make the individual more likely to notice and attend to new or unwelcome sensations; interpret preexisting, ambiguous, and vague sensations unfavorably and attribute them to the medication; and overlook positive changes and evidence of symptom remission.24, 41-42
Several studies illustrate the role of negative expectations and suggestion. In a multicenter, placebo-controlled trial of aspirin treatment for unstable angina, the informed consent form at 2 of the participating centers specifically listed "gastrointestinal irritation" as a possible side effect, while the consent form at the third center did not.43 Patients at the former institutions reported a significantly higher incidence of gastrointestinal symptoms, but did not have a higher incidence of confirmed gastrointestinal disease than the patients whose consent forms did not mention these side effects and 6 times as many patients in the former group withdrew from the study because of gastrointestinal distress.43 The information given a patient about a drug modifies his/her expectations of it and therefore his/her response to it.33 Thus, among patients given a muscle relaxant, those who were told it was a stimulant reported greater muscle tension than those who were told it was a relaxant.33 Similarly, when an aerosolized, active bronchoconstrictor (carbachol) was administered to asthmatic subjects, it produced more airway resistance and dyspnea in patients who were told it was a bronchoconstrictor than in those who were told it was a brochodilator.44 Approximately one half of asthmatic patients inhaling nebulized saline who were informed that it was an allergen developed dyspnea, increased airway resistance, and decreased vital capacity,45-46 and when patients with food allergies are injected with saline that is described as an allergen, one quarter develop allergic symptoms.47 In another study, pain patients' initial expectations of discomfort associated with the placement of a sham analgesic device were associated with increased pain reports.14 The ethical issues (eg, deception of subjects) inherent in such studies are generally not addressed in these reports, perhaps indicating that our current heightened sensitivity to such considerations is relatively recent.
Expectations also induce symptoms in healthy nonpatients. More than two thirds of healthy volunteers experienced a headache after being told that a mild electric current that induces headache would be passed through their heads, although no electricity was administered.48 Instructing volunteers to pay attention to any evidence of "nasal obstruction" while they breathe induces more upper airway symptoms than instructing them to attend to the "free passage of air."41 Community residents who mistakenly believe they have been exposed to a toxic substance or hazardous waste have an increased incidence of symptoms that they ascribe to the supposed exposure.49-50
Os pacientes que esperam efeitos colaterais desagradáveis antes de fazer uso de um medicamento são mais prováveis desenvolvê-los. Tais expectativas negativas fazem o indivíduo mais sucetível às sensações novas ou indesejadas; a interpretar sensações pré-existentes, ambígüas e vagas desfavoravelmente e atribuí-los ao medicamento; e a fazer vistas grossas às mudanças e evidências positivas do recuo dos sintomas.24, 41-42
Diversos estudos ilustram o papel das expectativas negativas e da sugestão. Em uma experimentação multicentro e placebo-controlada do tratamento com aspirina para angina instável, o formulário de consentimento em 2 dos centros participantes listou especificamente "irritação gastrointestinal" como um efeito colateral possível, enquanto o formulário do consentimento no terceiro centro nada informou.43 Nas primeiras instituições foi relatado uma incidência significativamente mais elevada de sintomas gastrointestinais, mas não teve uma incidência confirmada mais elevada da doença do que com pacientes cujos formulários de consentimento não mencionaram estes efeitos colaterais. E 6 vezes mais pacientes nos grupos dois primeiros grupos se retiraram do estudo por causa de transtornos gastrointestinais.43 A informação dada a um paciente sobre uma droga modifica suas expectativas e conseqüentemente a resposta ao medicamento.33 Assim, entre os pacientes de um dado relaxante muscular, aqueles para os quais foi dito que era um estimulante relataram uma tensão maior do músculo do que para aqueles que foi dito que era um relaxante.33 Similarmente, quando um [aerosolized], broncoconstrictor ativo (carbachol) foi administrado a pacientes asmáticos, ele produziu mais obstrução das vias respiratórias [airway resistance] e dispnéia nos pacientes para os quais foi dito que era um broncoconstritor do que para naqueles que foi dito que se tratava de um broncodilatador.44 Aproximadamente metade dos pacientes asmáticos que inalavam uma solução salina e que eram informados que era um agente causador de alergia desenvolveram dispnéia, aumento da obstrução das vias respiratórias e diminuição da capacidade vital, 45-46 e quando pacientes alérgicos a determinados tipos de comida foram injetados com solução salina descrita como um agente, um quarto desenvolveram sintomas de alergia.47 Em um outro estudo, expectativas iniciais dos pacientes da dor do desconforto associadas com a colocação de um falso dispositivo analgesico foi associado com o aumento dos relatos de dor.14 As considerações éticas (por exemplo, indução ao erro) inerentes a tais estudos geralmente não são considerados nestes relatórios, indicando talvez que nossa crescente sensibilidade atual a tais considerações é relativamente recente.
As expectativas também induzem sintomas em pessoas saudáveis. Mais de dois terços de voluntários saudáveis experimentaram uma dor de cabeça após ser dito que uma corrente elétrica suave que induz a dor seria passada através de suas cabeças, embora nenhuma eletricidade fosse administrada.48 Instruindo voluntários a prestar atenção a toda evidência "da obstrução nasal" enquanto respiram induz mais sintomas do que instruindo a se ocupar com "à passagem livre do ar."41 Residentes de uma comunidade que acreditam equivocadamente que foram expostos a uma substância tóxica ou a um lixo perigoso têm uma incidência aumentada dos sintomas que atribuem à suposta exposição.49-50
Condicionamento Prévio
Prior Conditioning. Patients may manifest side effects to a prescribed medication not because of its specific pharmacological actions, but rather because they have experienced side effects to other drugs in the past. This occurs as a result of classical conditioning in which a neutral, inert, or inactive stimulus (such as a substance, person, or procedure) acquires the capacity to elicit a physiological change (for example, in blood pressure, immune response, or airway resistance) if it has previously been repeatedly paired with a provocative stimulus.51 In this way, patients can become conditioned to develop medication side effects. Conditioned nausea is seen in as many as 33% of chemotherapy patients52-54 who become profoundly nauseated when encountering a previously neutral stimulus that has now become associated with the chemotherapy, such as meeting the infusion nurse outside the hospital or entering a room painted the same color as the infusion room.
Conditioned responses have been observed in patients with asthma and other allergies. Asthmatic attacks can be precipitated by presenting patients with a sealed glass jar filled with dust or with a plastic rose to smell.46, 55 Residents of communities close to hazardous waste sites display a similar response. Thus, the occurrence of malodorous air and unpleasant-tasting water (widely associated with contamination, pollution, or poisoning) in a community was followed by an increased incidence of distressing somatic symptoms; however, air sampling and water quality evaluations disclosed no evidence of toxic contaminants.56
Os pacientes podem manifestar efeitos colaterais a um medicamento prescrito não por causa de suas ações farmacológicas específicas, mas antes porque experimentaram efeitos colaterais a outras drogas no passado. Isto ocorre em conseqüência do condicionamento clássico, no qual um estímulo neutro, inerte ou inativo (tal como uma substância, uma pessoa ou um procedimento) adquire a capacidade levantar uma mudança fisiológica (por exemplo, na pressão de sangue, na resposta imune ou na obstrução das vias respiratórias) se for casada previamente e repetidamente com um estímulo provocativo.51 Desta maneira, pacientes podem se tornar condicionados a desenvolver efeitos colaterais do medicamento. A náusea condicionada é vista por 33% dos pacientes de quimioterapia,52-54 que se tornam profundamente nauseados quando encontram um estimulo previamente neutro que se torne agora associado com a quimioterapia, tal como encontrar a enfermeira da infusão fora do hospital ou entrar em um quarto pintado da mesma cor que o quarto da infusão.
As respostas condicionadas foram observadas nos pacientes com asma e outras alergias. Os ataques asmáticos podem ser antecipados apresentando aos pacientes um frasco de vidro selado enchido com poeira ou um plástico rosa para cheirar.46, 55 Residentes das comunidades próximas aos locais de depósito de lixo perigoso indicam uma resposta similar. Assim, a ocorrência de ar mal-cheiroso e de água de gosto desagradável (associados extensamente com contaminação, poluição ou envenenamento) em uma comunidade foi seguida por uma incidência aumentada de sintomas somáticos aflitantes; entretanto, a amostragem do ar e as avaliações de qualidade da água não apresentaram nenhuma evidência de contaminação tóxica.56
Características Psicológicas
Psychological Characteristics. Several psychological characteristics, including anxiety, depression, and somatization, have been associated with side effects to active drugs and with nocebo symptoms.57-58 Clinicians have noted that the side effects reported by highly anxious patients are often the somatic concomitants of anxiety itself (eg, tachycardia, dyspnea, or sweating).59 Although empirical evidence is lacking, depressed patients also seem particularly prone to medication side effects. Bodily distress is often an integral feature of depression: depressed patients are somatically preoccupied, expect to suffer and experience discomfort, and don't feel they deserve to get better. Symptoms experienced as medication side effects also serve as the rationale for nonadherence to the medication regimen, and approximately one third of depressed patients in primary care practice stop taking antidepressants within the first month of treatment.60-61 Finally, higher levels of generalized psychological distress predispose people to reporting nonspecific side effects. Thus, neuroticism (a generalized and enduring tendency to experience a wide range of psychological symptoms and emotional distress) appears to be associated with the nocebo effect.29
A tendency toward somatization, symptom amplification, and a heightened awareness of bodily sensation have also been associated with nonspecific side effects. Measures of somatization are associated with an increased likelihood of developing pain at the site of a placebo injection in patients with chronic temporomandibular joint pain,62 and a measure of hypochondriasis predicted side-effect reporting in healthy, nondepressed volunteers taking an antidepressant.29 In a study of patients switching from a standard anxiolytic to an extended-release form, baseline measures of somatization significantly predicted the subsequent incidence of adverse side effects.63 In patients with rheumatoid arthritis, self-report measures of somatization and of the tendency to amplify benign bodily sensations were significant predictors of medication side effects over the ensuing 3 months, even after controlling for arthritis severity.64 A heightened awareness of autonomic sensation has also been associated with increased symptom reporting following placebo administration.65-66
Diversas características psicológicas incluíndo ansiedade, depressão e somatização foram associadas com os efeitos colaterais às drogas ativas e com os sintomas nocebo.57-58 Os clínicos anotaram que os efeitos colaterais relatados por pacientes altamente ansiosos são frequentemente os concomitantes somáticos da ansiedade em si (por exemplo, taquicardia, dispnéia ou transpiração).59 Embora faltasse evidência empírica, pacientes deprimidos parecem também particularmente propensos aos efeitos colaterais do medicamento. A dor corporal é frequentemente uma característica integral da depressão: os pacientes deprimidos e somaticamente preocupados esperam sofrer e experimentar disconforto e não sentem que merecem se sentir melhor. Os sintomas experimentados como efeitos colaterais do medicamento servem também como argumento racional para não aderir ao tratamento. Aproximadamente um terço dos pacientes de depressão, que recebem o tratamento inicial, param de tomar os antidepressivos dentro do primeiro mês.60-61 Finalmente, níveis mais elevados da aflição psicológica generalizada predispõe as pessoas a relatar efeitos colaterais não-específicos. Assim, a neurose (uma generalizada e resistente tendência em experimentar uma escala larga de sintomas psicológicos e da aflição emocional) parece estar associado ao efeito nocebo.29
Uma tendência à somatização, amplificação dos sintomas e atenção desproporcional às sensações corporais tem sido associadas também com os efeitos colaterais não-específicos. As medidas de somatização estão associadas a uma maior probabilidade de desenvolver dores no local de uma injeção de placebo nos pacientes com dor comum temporomandibular crônica, 62 e uma medida da hipocondria prediz o efeito colateral relatados por voluntários saudáveis e não deprimidos que fazem uso de um antidepressivo.29 Em um estudo dos pacientes que comutam de um sedativo padrão para outro de uso prolongado, as medidas de linha base [baseline] de somatização predisseram significativamente a incidência subseqüente de efeito colateral adverso.63 Nos pacientes com artrite rematóide, medidas de somatização e de tendência a amplificar sensações corporais benignas foram preditoras significativas do aumento dos efeitos colaterais do medicamento nos 3 meses seguintes, mesmo após a artrite estar rigorosamente controlada.64 Uma excessiva atenção para as sensações autônomas foi associada também com o aumento dos sintomas relatados depois da administração do placebo.65-66
Influências Situacionais e Contextuais
Situational and Contextual Influences. Nonspecific side effect reporting is influenced by the context and environment in which the medication is given, and by the physical and symbolic characteristics of the medication itself. Although clinical experience supports this widespread conviction that situational characteristics (eg, the setting and environment in which medication is prescribed) and interpersonal factors (such as the nature of the patient-physician relationship) influence the incidence and nature of side effects,67-68 there is little rigorous, empirical evidence about this.
The characteristics of the medication itself, both physical and symbolic, can also influence side effects. The symbolic properties that the patient attributes to the medication reflect the information, opinions, and beliefs he/she has about it. These may be powerfully shaped by the mass media and other sources of information such as the Internet and the direct advertising and marketing of pharmaceuticals to the general public. Erroneous information and misunderstandings may foster anxiety, suspicions, and a sense of vulnerability, all of which can amplify benign bodily sensations and cause them to be misattributed to the medication. Because of their historical reputation, some medications may be more likely to have adverse effects ascribed to them. For example, penicillin allergy is widely recognized by the public, and up to 10% of hospitalized patients report being allergic to it.69 However, on careful investigation, 97% of adults70 and 94% of children71 labeled as "penicillin allergic" were found to tolerate oral penicillin. It was suggested that these patients had misinterpreted coincidental symptoms as allergic in origin, or labeled as allergic some symptoms that were actually due to the underlying illness (eg, sore throat).72 Thus, the fear of a penicillin reaction may deprive many patients of an effective treatment.73
Some attributes of pills (eg, size, color, shape, and even the name) may influence the likelihood or nature of nonspecific side effects. Red, orange, and yellow tablets are associated with stimulant effects, and blue and green suggest sedative effects.74 Thus, volunteers taking blue placebos report more drowsiness then those taking pink placebos.75 Color is also associated with specific sites of action: red is associated with cardiac activity, and tan and beige with dermatological activity.76
Relatos de efeitos colaterais não-específicos são influenciados pelo contexto e pelo ambiente em que o medicamento é dado, e pelas características físicas e simbólicas do medicamento em si. Embora a experiência clínica suporte esta convicção difundida que as características situacionais (por exemplo, o ajuste e o ambiente em que o medicamento é prescrito) e os fatores interpessoais (tais como a natureza do relacionamento paciente-médico) influenciam a incidência e a natureza de efeitos colaterais, 67-68 há pouca evidência rigorosa e empírica sobre isto.
Características (físicas e simbólicas) próprias do medicamento podem também influenciar nos efeitos colaterais. As propriedades simbólicas que os pacientes atribuem ao medicamento refletem a informação, as opiniões e crenças que ele têm sobre a droga. Esta pode ser considerada uma poderosa causa, dados os meios maciços de informação e outras fontes, tais como o Internet e anuncio direto e o marketing dos laboratórios ao público geral. Informações errôneas e enganos podem promover ansiedade, suspeita e um sentido do vulnerabilidade, que podem amplificar sensações corporais benignas e fazer com que sejam errôneamente atribuídas [misattributed] ao medicamento. Por causa de sua reputação histórica, alguns medicamentos são mais prováveis ter os efeitos adversos atribuídos a eles. Por exemplo, a alergia à penicilina é reconhecida extensamente pelo público e até 10% dos pacientes hospitalizados relatam ser alérgicos a isso.69 Entretanto, numa investigação cuidadosa 97% dos adultos70 e 94% das crianças71 rotulados como o "alérgicos à penicilina" se descobriram tolerantes à penicilina oral. Sugeriu-se que estes pacientes se enganaram inicialmente na interpretação dos sintomas coincidentes como alergia, ou foi rotulado como alergia alguns sintomas que eram realmente devidos à doença subjacente (por exemplo, inflamação na garganta) .72 Assim, o medo de uma reação à penicilina pode privar muitos pacientes de um tratamento eficaz.73
Alguns atributos das pílulas (por exemplo, tamanho, cor, forma e mesmo o nome) podem influenciar a probabilidade ou a natureza de efeitos colaterais não-específicos. Drágeas vermelhas, laranjas e amarelas são associadas com efeitos estimulantes, e azul e verde sugerem efeitos sedativos.74 Assim, voluntários que fazem uso de placebos azuis relataram mais sonolência que aqueles que fazem uso de placebos cor-de-rosa.75 Cores também estão associados com os locais específicos da ação: o vermelho é associado com a atividade cardíaca, e o bronze e bege com atividade dermatológica.76
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS
Clinical Implications
Manter um Índice Elevado de Suspeita para os Efeitos Colaterais que são atribuídos mais corretamente ao Paciente do que à Droga
Maintain a High Index of Suspicion for Side Effects That Are More Properly Ascribed to the Patient Than to the Drug. When a patient reports troublesome side effects, the clinician should not automatically assume they result from the pharmacological action of the medication and therefore necessitate a dosage adjustment, discontinuation, or the addition of another medication to treat them. A heightened index of suspicion is called for when the patient's symptoms are vague, ambiguous, or prevalent in daily life; when the patient has a history of negative side effects to many different classes of drug; and when the patient is exceptionally anxious about, or even seems to expect, difficulties with the medication. In such cases, a change in the regimen may not be necessary and may even be counterproductive.
Quando um paciente relata efeitos colaterais incômodos, o clínico não deve automaticamente supor que resultam da ação farmacológica do medicamento e que necessita conseqüentemente um ajuste na dosagem, a interrupção, ou a adição de um outro medicamento para o tratamento. Um índice crescente de suspeita é requerido quando os sintomas do paciente são vagos, ambígüos ou preponderantes na vida diária; quando o paciente tiver uma histórico de efeitos colaterais negativos a muitas classes diferentes da droga; e quando o paciente é excepcionalmente ansioso em relação a isso, ou mesmo parece esperar as dificuldades com o medicamento. Nesses casos, uma mudança no regime pode não ser necessária e pode mesmo ser contraprodutiva.
Identificar de Início os Pacientes mais propensos a Efeitos Colaterais Não-Específicos
Identify at the Outset Those Patients Most at Risk for Nonspecific Side Effects. Patients who somatize or who are anxious or depressed are at greater risk of nonspecific side effects. Ask patients about prior "bad experiences" with drugs, whether they consider themselves "especially sensitive" to drugs, and inquire about a history of medically unexplained complaints. Pointing out that the anticipation or fear of an adverse reaction can become a self-fulfilling prophecy (by causing the misattribution of unrelated, preexisting symptoms to the newly instituted drug) may in itself help to obviate some nonspecific side effects. It may also be helpful to discuss the nocebo phenomenon explicitly with such patients. It may help to explain how somatic symptoms caused by preexisting medical illnesses or by anxiety and depression, and those that are simply endemic to daily life, can be misattributed to a newly instituted medication.
Os pacientes que somatizam ou que são ansiosos ou depressivos estão em risco maior de sofrer efeitos colaterais não-específicos. Pergunte aos pacientes sobre experiências previamente "más" com drogas, se se consideram "especialmente sensíveis" elas, e inquira sobre históricos de queixas medicamente inexplicáveis. A indicação de antecipação ou medo de uma reação adversa pode se tornar uma profecia autorealizável (causando o erro de atribuição de sintomas não relatados, pré-existentes à droga recentemente ministrada). Saber disso pode por si só evitar alguns efeitos colaterais não-específicos. Pode também ser útil discutir explicitamente o fenômeno do nocebo com tais pacientes. Pode ajudar explicar como podem ser atribuídas por engano a um medicamento recentemente instituído os sintomas somáticos causados por doenças médicas pré-existentes, ou pela ansiedade, ou pela depressão, ou aqueles que são simplesmente endemicas à vida diária.
Usar Estratégia de Prescrição Colaborativa em Dois Passos
Use a 2-Step, Collaborative Strategy for Prescribing. For patients at risk of nonspecific side effects, pharmacotherapy may be undertaken in collaboration with the patient in 2 discrete phases with distinctly different goals. The goal of the first phase is simply to help the patient tolerate a very low dose of medication; therapy is initiated at doses that may be subtherapeutic, with the objective of allowing the patient to get used to the idea of taking a medication. Because the symptoms of the underlying medical condition are likely to persist during this first phase of pharmacotherapy, the patient may conclude prematurely that the medication is ineffective, so it is important to explain that such a gradual titration may mean that the symptoms of his/her illness will persist a while longer. In the second phase of therapy, the dose is gradually increased into the therapeutic range, acknowledging whatever side effects develop, and coupling this with support and encouragement. Patients should be reassured that although the nonspecific side effects may be bothersome, they are not medically dangerous. Patients may be encouraged to research a drug (eg, on the Internet), as long as the results of this search are then discussed with their physician. Timing can be crucial: some patients simply need more time to initiate treatment. It is usually unwise to pressure apprehensive and ambivalent patients into premature acquiescence, as this insistence can exacerbate side effects.
Para pacientes em risco de efeitos colaterais não-específicos, a farmacoterapia pode ser realizada com a colaboração do paciente em 2 fases discretas com objetivos distintos. O objetivo da primeira fase é simplesmente ajudar ao paciente tolerar um dose muito baixa do medicamento; a terapia é iniciada em doses que podem ser subterápicas, com o objetivo de permitir que o paciente comece a se acostumar com a idéia de fazer uso de um medicamento. Como os sintomas da condição médica subjacente provavelmente persistirão durante esta primeira fase de farmacoterapia, o paciente pode concluir prematuramente que o medicamento é ineficaz. Assim, é importante explicar que uma dosagem tão gradual pode significar que os sintomas de sua doença persistirão por mais algum tempo. Na segunda fase da terapia a dose é aumentada gradualmente na faixa terapêutica, reconhecendo o desenvolvimento dos efeitos colaterais e ligando a isto suporte e incentivo. Os pacientes devem ser tranquilizados de que, embora os efeitos colaterais não-específicos possam ser incômodos, não são medicamente perigosos. Os pacientes podem ser incentivados pesquisar uma droga (por exemplo, na Internet), contanto que os resultados desta busca sejam discutidos com seu médico. O sincronismo pode ser crucial: alguns pacientes necessitam simplesmente de mais tempo para iniciar o tratamento. Geralmente não é inteligente exercer pressão sobre pacientes apreensivos e ambivalentes para a aceitação prematura, porque esta insistência pode exacerbar os efeitos colaterais.
Se os Efeitos Colaterais Não-Específicos ocorrerem, fornecer uma Explanação e ajudar o Paciente a reatribuí-los
If Nonspecific Side Effects Occur, Provide an Explanation and Help the Patient Reattribute Them. If nonspecific side effects occur, it is helpful to discuss the process of symptom misattribution described earlier and to explore whether the patient may have relabeled or misattributed the symptoms of his/her disease, or the somatic concomitants of emotion or of normal physiology, to the new medication. The goal here is not to eliminate the side effects, but rather to help the patient tolerate them; patients who understand the basis of their somatic distress are less frightened by it and find it more bearable. It can be useful to clarify that although the patient's symptoms are distressing, they are not medically dangerous and do not indicate bodily harm. A study of patients with functional gastrointestinal disorders treated with atropine provides empirical evidence that the way in which side effects are framed affects overall outcome.67 The physical well-being ratings of these patients differed significantly depending on whether the specific medication side effect of dry mouth was presented favorably (as a sign the medicine was taking effect and should be ignored) or unfavorably (as a possible toxic effect that might require discontinuation of the medication).67
Se os efeitos colaterais não-específicos ocorrerem, é útil discutir o processo de erro de atribuição do sintoma descrito anteriormente e investigar se o paciente pode ter rerotulado ou se enganado na atribuição dos sintomas de sua doença, como expressão somática de sua emoção ou a fisiologia normal ao novo medicamento. O objetivo aqui não é eliminar os efeitos colaterais, mas antes de tudo ajudar o paciente a tolerá-los; os pacientes que compreendem a base de seu sofrimento somático são menos amedrontados por ela e acham-na mais tolerável. Pode ser útil esclarecer que embora os sintomas do paciente estejam incomodando, eles não são medicamente perigosos e não indicam dano corporal. Um estudo dos pacientes com desordens gastrointestinais funcionais tratados com atropina fornece a evidência empírica de que a maneira com que os efeitos colaterais são enquadrados afeta o resultado geral.67 O índice de bem estar físico destes pacientes diferiam significativamente dependendo de como o efeito colateral específico da boca seca é apresentado. Se favorável (um sinal de que o uso do remédio fazia efeito e o incômodo devia ser ignorado) ou desfavorável (o incômodo como um efeito tóxico possível que pudesse requerer a interrrupção do medicamento) .67
Se ocorrer Efeitos Colaterais, descobrir se o Paciente está descontente com o Tratamento
If Side Effects Occur, Find Out if the Patient Is Dissatisfied With His/Her Care. If bothersome side effects occur, it can be useful to ask patients about any dissatisfactions they may have with their medical care in general. Patients may harbor misgivings, uneasiness, or suspicions about their treatment, but may feel uneasy about voicing these concerns openly. Reporting troublesome side effects may be a less confrontational way of expressing such disaffection. Nonspecific side effects may then be a nonverbal statement of patients' misgivings about treatment; such side effects provide an acceptable excuse for not taking the medication, without having to openly refuse it or directly confront the clinician with reservations about their care. The clinician should ask patients if they suspect that the wrong diagnosis has been made or the wrong medication prescribed. Would they prefer some other treatment? Do they believe they are receiving too many pills? Though it may not be possible to accommodate the patient's concerns, elucidating and discussing them may help to reestablish a collaborative alliance. Again, the goal is not the elimination of all bothersome symptoms, but rather to help patients tolerate them.
Physicians also help patients tolerate side effects by remaining available to discuss them and to provide reassurance and encouragement. Keeping the patient's expectations of pharmacotherapy modest and realistic is also wise; overselling the virtues of a medication and downplaying its side effects may lead to eventual dismay when they do occur. Conversely, physician frustration, irritation, or dissatisfaction with the patient may exacerbate the patient's discomfort and ultimately, his/her side effects.
Se efeitos colaterais desagradáveis ocorrerem, pode ser útil perguntar aos pacientes sobre qualquer descontentamento que possam ter com o seu tratamento médico em geral. Os pacientes podem ter temores, preocupações, dúvidas, desconforto ou suspeitas sobre seu tratamento, mas podem sentir inquietos sobre exprimir estes interesses abertamente. Relatar efeitos colaterais incômodos pode ser a maneira menos traumática de expressar tal desconforto. Os efeitos colaterais não-específicos podem então ser uma indicação não-verbal de medo dos pacientes sobre o tratamento; tais efeitos colaterais fornecem uma desculpa aceitável para não fazer uso do medicamento, sem ter que abertamente recusá-lo ou confrontar diretamente o clínico com reservas sobre o seu tratamento. O clínico deve perguntar aos pacientes se suspeitam que um diagnóstico errado foi feito ou que um medicamento errado foi prescrito. Prefeririam algum outro tratamento? Acham que estão recebendo pilulas demais? Embora não seja possível acomodar os interesses do paciente, elucidar e discutir pode ajudar a estabelecer uma aliança colaborativa. Outra vez, o objetivo não é eliminar todos os sintomas desagradáveis, mas antes de tudo ajudar os pacientes tolerá-los.
Os médicos ajudam também os pacientes a tolerar efeitos colaterais ficando disponíveis para discutir e fornecer segurança e incentivo. Manter as expectativas do paciente em relação ao tratamento modesto e realístico é também sábio; exagerar nas virtudes de um medicamento e subestimar seus efeitos colaterais podem conduzir ao desânimo eventual quando o efeito colateral ocorrer. Inversamente, a frustração, a irritação ou o descontentamento do médico com o paciente pode exarcebar o desconforto do paciente e, no final das contas, seus efeitos colaterais.
Incluir outros Profissionais de Saúde no Processo
Include Other Health Care Personnel in the Process. Outpatients often discuss their side effects with nurses, pharmacists, physician assistants, and other health care personnel. It is important that these professionals understand the issues and know about the possible sources of nonspecific side effects, so that they can provide the information, explanation, reassurance, and encouragement needed.
Os pacientes ambulatoriais discutem freqüentemente os efeitos colaterais com enfermeiras, farmacêuticos, assistentes do médico e outros profissionais de saúde. É importante que estes profissionais compreendam as lições e saibam sobre as fontes possíveis de efeitos colaterais não-específicos, de modo que possam fornecer informação, explanação, segurança e o incentivo necessitado.
CONCLUSÃO
Conclusions. Nonspecific medication side effects are distressing and frightening to patients. They result in wasted medication and nonadherence, physician visits that are not medically necessary, and unnecessarily complicated regimens when additional drugs are added to treat these side effects. Because this phenomenon is common, distressing, and costly, it deserves greater clinical scrutiny and more empirical investigation. Future research should focus on identifying the personal characteristics and situational influences that make nonspecific side effects more likely to occur, and on developing effective clinical strategies to ameliorate them.
Os efeitos colaterais não-especificos do medicamento são dolorosos e amedrontadores aos pacientes. Resultam em desperdício e não-utilização do medicamento, visitas médicas desnecessárias e regimes desnecessariamente complicados quando as drogas adicionais são adicionadas para tratar esses efeitos colaterais. Por ser esse um fenômeno comum, doloroso e caro, merece um olhar clínico mais detalhado e mais investigação empírica. A pesquisa futura deve focar em identificar as características pessoais e as influências situacionais que fazem os efeitos colaterais não-específicos mais prováveis de ocorrer, e em desenvolver estratégias clínicas eficazes para melhorá-las.
REFERÊNCIAS
1. Ukens C. Chain drugstores seek regulatory relief from pharmacy boards. Drug Top. 1999;143:22.
2. Kennedy WP. The nocebo reaction. Med World. 1961;95:203-205.
3. Kissel P, Barrucand D. Placebos et Effect—Placebo en Medecine. Paris, France: Masson; 1974.
4. Hahn RA. The nocebo phenomenon: concept, evidence, and implications for public health. Prev Med. 1997;26:607-611. FULL TEXT | ISI | PUBMED
5. Johnson J, Bootman J. Drug-related morbidity and mortality. Arch Intern Med. 1995;155:1949-1956. ABSTRACT
6. Dorman H, Muth-Selbach U, Krebs S, et al. Incidence and costs of adverse drug reactions during hospitalization. Drug Saf. 2000;22:161-168. FULL TEXT | ISI | PUBMED
7. Moore N, Lecointre D, Noblet C, Mabille M. Frequency and cost of serious adverse drug reactions in a department of general medicine. Br J Clin Pharmacol. 1998;45:301-308. FULL TEXT | ISI | PUBMED
8. Einarson TR. Drug-related hospital admissions. Ann Pharmacother. 1993;27:832-840. ABSTRACT
9. Col N, Fanale J, Kronholm P. The role of medication compliance and adverse drug reactions in hospitalization of the elderly. Arch Intern Med. 1990;150:841-845. ABSTRACT
10. Roberts AH, Weis M, Biersteker E. Attitudes to adverse drug reactions and their reporting among medical practitioners. S Afr Med J. 1987;72:131-134. ISI | PUBMED
11. Eland IA, Belton KJ, Va Grootheest AC, et al. Attitudinal survey of voluntary reporting of adverse drug reactions. Br J Clin Pharmacol. 1999;48:623-627. FULL TEXT | ISI | PUBMED
12. de Frutos Hernansanz M, Lazaro D, Llinares G, et al. Adverse reactions to drug in a health center. Aten Primaria. 1994;14:783-786. PUBMED
13. Turner JA, Deyo RA, Loeser JD, et al. The importance of placebo effects in pain treatment and research. JAMA. 1994;271:1609-1614. ABSTRACT
14. Long DM, Uematsu S, Kouba RB. Placebo responses to medical device therapy for pain. Stereotact Funct Neurosurg. 1989;53:149-156. FULL TEXT | ISI | PUBMED
15. Reidenberg MM, Lowenthal DT. Adverse nondrug reactors. N Engl J Med. 1968;279:678-679. ISI | PUBMED
16. Khosla P, Bajaj V, Sharma G, Mishra K. Background noise in healthy volunteers—a consideration in adverse drug reaction studies. Indian J Physiol Pharmacol. 1992;36:259-262. PUBMED
17. Preston RA, Materson BJ, Reda DJ, Williams DW. Placebo-associated blood pressure response and adverse effects in the treatment of hypertension. Arch Intern Med. 2000;160:1449-1454. FREE FULL TEXT
18. Harrington A. The Placebo Effect: An Interdisciplinary Exploration. Cambridge, Mass: Harvard University Press; 1997.
19. Shepherd M. The placebo: from specificity to the non-specific and back. Psychol Med. 1993;23:569-578. ISI | PUBMED
20. Clark PI, Leaverton PE. Scientific and ethical issues in the use of the placebo control in clinical trials. Annu Rev Public Health. 1994;15:19-38. FULL TEXT | ISI | PUBMED
21. Cutler N, Heller A, Kurtz N, et al. Idioventricular rhythm: hypervagotonia associated with placebo. DICP. 1991;25:471-472. ABSTRACT
22. Rosenzweig P, Brohier S, Zipfel A. The placebo effect in healthy volunteers: influence of experimental conditions on the adverse events profile during phase I studies. Clin Pharmacol Ther. 1993;54:578-583. ISI | PUBMED
23. Pogge R. The toxic placebo. Med Times. 1963;91:773-778. PUBMED
24. Morselli PL, Garattini S. Monosodium glutamate and the Chinese restaurant syndrome. Nature. 1970;227:611-612. FULL TEXT | ISI | PUBMED
25. Dhume VG, Agshikar NV, Diniz RS. Placebo-induced side effects in healthy volunteers. Clinician. 1975;39:289-290.
26. Tangrea JA, Adrianza ME, Helzer WE. Risk factors for the development of placebo adverse reactions in a multicenter clinical trial. Ann Epidemiol. 1994;4:327-331. PUBMED
27. Drici MD, Raybaud F, De Lunardo C, Iacono P, Gustovic P. Influence of the behavior pattern on the nocebo response of healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 1995;39:204-206. ISI | PUBMED
28. The Treatment of Mild Hypertension Research Group. The treatment of mild hypertension study. Arch Intern Med. 1991;151:1413-1423. ABSTRACT
29. Davis C, Ralevski E, Kennedy SH, Neitzert CS. The role of personality factors in the reporting of side effect complaints to moclobemide and placebo. J Clin Psychopharmacol. 1995;15:347-352. FULL TEXT | ISI | PUBMED
30. Spriet A, Spriet C, Larousse D, Chigot M, Simon P. Methodology and results of a survey of adverse reactions to a drug in private practice. Eur J Clin Pharmacol. 1977;11:181-192. FULL TEXT | ISI | PUBMED
31. Herzhaft G. L'effect nocebo. Encephale. 1969;58:486-503. PUBMED
32. Flaten MA, Simonsen T, Waterloo K. Pharmacological classical conditioning in humans. Hum Psychopharmacol. 1997;12:369-377. FULL TEXT | ISI
33. Flaten MA, Simonsen T, Olsen H. Drug-related information generates placebo and nocebo responses that modify the drug response. Psychosom Med. 1999;61:250-255. FREE FULL TEXT
34. Siegel S. Morphine analgesic tolerance: its situation specificity supports a Pavlovian conditioning model. Science. 1976;193:323-325. FREE FULL TEXT
35. Benedetti F, Amanzio M, Casadio C, et al. Blockade of nocebo hyperalgesia by the cholecystokinin antagonist proglumide. Pain. 1997;71:135-140. FULL TEXT | ISI | PUBMED
36. Casper RC, Tollefson GD, Nilsson ME. No gender differences in placebo responses of patients with major depressive disorder. Biol Psychiatry. 2001;49:158-160. FULL TEXT | ISI | PUBMED
37. Strohle A. Increased response to a putative panicogenic nocebo administration in female patients with panic disorder. J Psychiatr Res. 2000;34:439-442. FULL TEXT | ISI | PUBMED
38. Sortland O, Johansen JG, Oksendal AN, Waaler A. Lopentol in urography. Acta Radiol. 1992;33:368-373. ISI | PUBMED
39. Balant LP, Balant-Gorgia EA. Cultural differences: implications on drug therapy and global drug development. Int J Clin Pharmacol Ther. 2000;38:47-52. ISI | PUBMED
40. Berthelot J, Maugars Y, Abgrall M, Prost A. Interindividual variations in beliefs about the placebo effect: a study in 300 rheumatology inpatients and 100 nurses. Joint Bone Spine. 2001;68:65-70. FULL TEXT | ISI | PUBMED
41. Pennebaker JW. The Psychology of Physical Symptoms. New York, NY: Springer-Verlag; 1982.
42. Barsky AJ, Borus JF. Functional somatic syndromes. Ann Intern Med. 1999;130:910-921. FREE FULL TEXT
43. Myers MG, Cairns JA, Singer J. The consent form as a possible cause of side effects. Clin Pharmacol Ther. 1987;42:250-253. ISI | PUBMED
44. Luparello TJ, Leist N, Lourie CH, Sweet P. The interaction of psychologic stimuli and pharmacologic agents on airway reactivity in asthmatic subjects. Psychosom Med. 1970;32:509-513. FREE FULL TEXT
45. McFadden ER Jr, Luparello T, Lyons HA, Bleecker E. The mechanism of action of suggestion in the induction of acute asthma attacks. Psychosom Med. 1969;31:134-143. FREE FULL TEXT
46. Luparello T, Lyons HA, Bleecker ER, McFadden ER Jr. Influences of suggestion on airway reactivity in asthmatic subjects. Psychosom Med. 1968;30:819-825. FREE FULL TEXT
47. Jewett DL, Fein G, Greenberg MH. A double-blind study of symptom provocation to determine food sensitivity. N Engl J Med. 1990;323:429-433. ABSTRACT
48. Schweiger A, Parducci A. Nocebo: the psychologic induction of pain. Pavlov J Biol Sci. 1981;16:140-143. ISI | PUBMED
49. Lees-Haley PR, Brown RS. Biases in perception and reporting following a perceived toxic exposure. Percept Mot Skills. 1992;75:531-544. FULL TEXT | ISI | PUBMED
50. Baker DB, Greenland S, Mendlein J, Harmon P. A health study of two communities near the Stringfellow waste disposal site. Arch Environ Health. 1988;43:325-334. ISI | PUBMED
51. Straus JL, von Ammon Cavanaugh S. Placebo effects: issues for clinical practice in psychiatry and medicine. Psychosomatics. 1996;37:315-326. FREE FULL TEXT
52. Andrykowski M, Jacobsen P, Marks E, et al. Prevalence, predictors and course of anticipatory nausea in women receiving adjuvant chemotherapy for breast cancer. Cancer. 1988;62:2607-2613. FULL TEXT | ISI | PUBMED
53. Ader R, Cohen N. Conditioning and Immunity in Psychoneuroimmunology. 3rd ed. New York, NY: Academic Press; 2001.
54. Morrow GR, Dobkin PL. Anticipatory nausea and vomiting in cancer patients undergoing chemotherapy treatment. Clin Psychol Rev. 1988;8:517-556. FULL TEXT | ISI
55. Dekker E, Groen J. Reproducable psychogenic attacks of asthma. J Psychosom Res. 1956;1:58-67. FULL TEXT | ISI | PUBMED
56. Roht LH, Vernon SW, Weir FW, et al. Community exposure to hazardous waste disposal sites: assessing reporting bias. Am J Epidemiol. 1985;122:418-433. FREE FULL TEXT
57. Wolf S, Pinsky RM. Effects of placebo administration and occurence of toxic reactions. JAMA. 1954;155:339-341. ISI | PUBMED
58. Andrykowski M, Redd W. Longitudinal analysis of the development of anticipatory nausea. J Consult Clin Psychol. 1987;55:36-41. FULL TEXT | ISI | PUBMED
59. Ferguson JM. Alprazolam XR: patient acceptability, safety, and tolerability. Psychiatr Ann. 1993;23:20-26.
60. Katon W, Von Korff M, Lin E, Bush T, Ormel J. Adequacy and duration of antidepressant treatment in primary care. Med Care. 1992;30:67-76. FULL TEXT | ISI | PUBMED
61. Simon G, Von Korff M, Wagner EH, Barlow W. Patterns of antidepressant use in community practice. Gen Hosp Psychiatry. 1993;15:399-408. FULL TEXT | ISI | PUBMED
62. Wilson L, Dworkin SF, Whitney C, LeResche L. Somatization and pain dispersion in chronic temporomandibular disorder pain. Pain. 1994;57:55-61. FULL TEXT | ISI | PUBMED
63. Uhlenhuth EH, Alexander PE, Dempsey GM, et al. Medication side effects in anxious patients: negative placebo responses? J Affect Disord. 1998;47:183-190. FULL TEXT | ISI | PUBMED
64. Barsky AJ, Orav JE, Ahern DK, et al. Somatic style and symptom reporting in rheumatoid arthritis. Psychosomatics. 1999;40:396-403. FREE FULL TEXT
65. Joyce C. Consistent differences in individual reactions to drug and dummies. Br J Pharmacol. 1959;14:512-521.
66. McNair D, Fisher S, Kahn RJ, Droppleman LF. Drug-personality interaction in intensive outpatient treatment. Arch Gen Psychiatry. 1970;22:128-135. FULL TEXT | ISI | PUBMED
67. Kast EC, Loesch J. Influence of the doctor-patient relationship on drug action. Illinois Med J. 1961;119:390-393. ISI
68. Barsky AJ. Nonpharmacologic aspects of medication. Arch Intern Med. 1983;143:1544-1548. ABSTRACT
69. Sorenson HT, Kjaerulff E. Is type I penicillin allergy overdiagnosed in children? Scand J Prim Health Care. 1986;4:252-253. PUBMED
70. Surtees SJ, Stockton MG, Gietzen TW. Allergy to penicillin: fable or fact? BMJ. 1991;302:1051-1052. ISI | PUBMED
71. Graaf-Lonnevig V, Hedlin G, Lindfors A. Penicillin allergy—a rare pediatric condition? Arch Dis Child. 1988;63:1342-1346. ABSTRACT
72. Oswald NTA. Penicillin allergy: a suspect label. Br Med J (Clin Res Ed). 1983;287:265-266. ISI | PUBMED
73. Kirk CR, Dorgan JC, Hart CA. Gas gangrene: a cautionary tale. Br Med J (Clin Res Ed). 1988;296:1236-1237. ISI | PUBMED
74. de Crean AJ, Roos PJ, de Vries A, Kleyner J. Effect of colour of drugs: systemic review of perceived effect of drugs and of their effectiveness. BMJ. 1996;313:1624-1626. FREE FULL TEXT
75. Blackwell B, Bloomfield SS, Burcher CR. Demonstration to medical students of placebo responses and non-drug factors. Lancet. 1972;1:1279-1282. FULL TEXT | ISI | PUBMED
76. Buckalew LW, Coffield KE. An investigation of drug expectancy as a function of capsule color and size and preparation form. J Clin Psychopharmacol. 1982;2:245-248. ISI | PUBMED
